【滨州市人民医院】

血液病专业是我院的重点科室单位，长期从事急性白血病、慢性白血病、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多发性骨髓瘤、溶血性贫血、难治性贫血等的临床治疗和研究。急性白血病的完全缓解率达85%，五年生存率达50%以上，再生障碍性贫血有效率达90%，治愈率70%，达国内领先水平。荣获滨州市科技进步奖一等奖4项，发表国家级论文30篇，省级论文20篇。

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急性白血病的分化诱导治疗进展

急性白血病的传统治疗主要为化疗,全反式维甲酸(ATRA)和砷剂(AS2O3)治疗早幼粒细胞性白血病取得成功,证明特异性诱导白血病细胞分化和凋亡的策略是可行的。近年来,我院对分化诱导治疗机制的深入研究推动了诱导分化治疗白血病的研究和发展,使得诱导分化治疗白血病成为治疗APL主要方法之一,现介绍如下。

急性早幼粒细胞性白血病(APL)

1. ATRA治疗APL

ATRA是成功应用于白血病治疗的第一个诱导分化药物,能够特异性诱导APL细胞分化成熟。1988年起,率先应用ATRA治疗24例APL,23例取 ...(查看科室全部简介) 得完全缓解(CR)。随后进行的一系列大样本随机对照临床研究进一步验证了ATRA治疗APL的有效性,明显降低了化疗引发的出血相关死亡率,提高了APL的CR率。

在APL缓解后的巩固治疗中,联合应用化疗和ATRA具有关键作用。临床研究表明,以蒽环类药物为主体的化疗药物尤其是去甲氧柔红霉素可以有效降低白血病负荷,争取分子生物学缓解,即定量实时RT-PCR监测APL特异的白血病融合基因PML-RARα 转录本转为阴性。在此基础上,加用ATRA可以进一步降低复发率,使多数病例取得持久缓解。

2. AS2O3治疗APL

虽然ATRA联合化疗治疗APL取得良好的疗效,但复发病例的治疗仍是临床难题之一。自1996年,AS2O3的应用使得复发APL的疗效取得了突破,CR率可达到80%～90%,部分患者得以长期生存。实验研究表明,AS2O3治疗APL的机制与ATRA不同,主要通过特异降解APL的白血病融合基因产物,诱导细胞凋亡。不仅如此,AS2O3治疗初发APL的CR率也达到85%以上。

3. ATRA及AS2O3联合治疗APL

为了彻底清除APL白血病克隆,克服疾病复发,人们将研究重点转向了联合治疗策略。体外研究发现,ATRA及AS2O3联合应用对耐药的白血病细胞NB4有促凋亡和分化的效应。动物模型和临床研究表明,ATRA联合AS2O3对ATRA耐药者的疗效较单用ATRA或AS2O3更佳。近年来,又率先应用ATRA和AS2O3联合治疗31例初发APL患者,29例(93.5%)获得CR。与单用ATRA或AS2O3比较,联合方案取得CR的时间短(25.4±5.0天;ATRA组40.2±10.5 天,AS2O3组32.6±3.5天,P=0.0003)。尤其重要的是,RT-PCR监测表明,联合治疗组PML-RARα 转录本明显降低,达118.9倍(20例),而单药组仅32.1倍(AS2O3组16例)和6.7倍(ATRA组19例)。

这些资料提示,联合治疗方案对清除白血病克隆的作用强于其他治疗方案。更为重要的是,应用ATRA+AS2O3+化疗的联合方案进行巩固治疗,中位随访13个月,无1例复发,明显优于单用ATRA组(21.0%;P=0.02)和AS2O3组(12.5%;P =0.04)。因此,这一新的联合治疗策略有可能使APL成为通过非骨髓移植手段获得治愈的白血病。

新型诱导分化治疗药物

诱导分化治疗APL的成功也推动了新型诱导治疗药物的研究,这些药物大致可分为以下几类:①维生素拟似物:维甲酸和维生素D衍生物;②细胞因子:粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、G-CSF、干扰素、肿瘤坏死因子等;③组蛋白去乙酰化酶抑制物:hexamethylene bisacetate (HMBA)、trichostatin (TSA)、苯丁酸、apicidin、depsipeptide (FR901228)等;④DNA甲基化酶抑制物:5-氮杂脱氧胞苷;⑤环磷酸酰苷拟似物:8-氯-cAMP、dibutyl cAMP;⑥化疗药物:阿克拉霉素、阿糖胞苷、羟基脲等;⑦药用植物提取物和植物生长调节素等。

虽然上述药物具有诱导白血病细胞分化的作用,但多数还停留在白血病细胞株或原代白血病细胞的体外实验研究阶段,缺乏临床治疗资料。但仍有一些研究提示这些新型药物可能具有临床应用价值:(1)应用HMBA治疗 41例急性粒细胞性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)患者,3例获得CR,6例获得部分缓解(PR),中位缓解时间6.8个月(1.3～16个月);(2)苯丁酸钠治疗1例反复复发且耐药的APL患者,获得临床和细胞遗传学缓解;(3)单用CSF治疗1例AML-M2a型患者,获得CR;(4)小剂量阿糖胞苷治疗老年AML患者,50%病例获得CR,中位维持8个月。(5)联合应用具有分化作用的药物(小剂量G-CSF,小剂量阿糖胞苷;阿克拉霉素)治疗复发AML及老年性白血病,CR率为83%(15/18)。联合应用ATRA和小剂量阿糖胞苷治疗预后不良AML也获得48%(16/33)的缓解率。 (隐藏科室简介)

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